Shikonina como un fitochemo con múltiples actividades anti-cáncer: desde los mecanismos moleculares hasta las aplicaciones traslacionales

La shikonina, una naftoquinona de Lithospermum erythrorhizon, exhibe un amplio potencial anti-cáncer a través de múltiples vías de muerte celular reguladas. Induce apoptosis a través de la señalización de quinasas activadas por mitógenos (MAPK), acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés del retículo endoplásmico (ER) y activación de p53, y también desencadena necroptosis a través de la quinasa 1 interactuante con receptores (RIPK1), la quinasa 3 interactuante con receptores (RIPK3) y la proteína similar a la quinasa de dominio de linaje mixto (MLKL), así como ferroptosis y piroptosis. Más allá de la citotoxicidad, la shikonina suprime la metástasis bloqueando la transición epitelial-mesenquimal (EMT) y regulando a la baja la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2) y la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9). Además, interrumpe el metabolismo tumoral al apuntar a la isoforma de piruvato quinasa M2 (PKM2) y modular el efecto Warburg. En combinación, la shikonina mejora la eficacia de la quimioterapia (cisplatino, paclitaxel), la terapia dirigida (tamoxifeno) y la inmunoterapia (anti-proteína de muerte celular programada 1 anti-PD-1), superando así la resistencia. Para abordar la baja biodisponibilidad, se han desarrollado nanopartículas, liposomas y derivados como la β, β-dimetilacrilshikonina para mejorar la potencia y reducir la toxicidad. Los estudios preclínicos muestran una fuerte regresión tumoral en modelos de melanoma, cáncer de mama y cáncer de ovario. Aunque la validación clínica sigue siendo limitada, las acciones multifacéticas de la shikonina, su seguridad favorable y la sinergia terapéutica destacan la necesidad de ensayos clínicos rigurosos para definir su valor oncológico.