As integrinas αvβ6 e αvβ8 no microambiente tumoral (TME) demonstraram ativar o TGF-β imunossupressor, que serve como um importante mecanismo de resistência a inibidores de ponto de verificação imunológica em uma variedade de tumores. Neste estudo, demonstramos a utilidade dos peptídeos lasso como andaimes versáteis para o design de novas terapias. Uma série de inibidores duais αvβ6/8 altamente potentes e seletivos foi desenvolvida através de uma combinação de varredura de epítopos, design computacional e evolução direcionada, onde a inibição foi ajustada finamente para dois dos oito receptores de integrina relacionados à RGD. Estruturas de RMN de dois inibidores de integrina dual de peptídeo lasso são fornecidas. A química de conjugação fácil com um ligante de albumina de pequena molécula proporcionou análogos de peptídeos lasso com meia-vida estendida, incluindo 19, que foi totalmente caracterizada e demonstrou robustamente e de forma durável interromper o crescimento e reverter tumores de câncer de ovário e mama triplo negativo resistentes ao anti-mPD-1 em camundongos quando administrados em combinação com o inibidor de ponto de verificação. Esses estudos mostram que a inibição dupla das integrinas αvβ6/8 expressas no TME representa uma estratégia tumor-específica promissora para superar a resistência induzida pelo TGF-β e aumentar a eficácia antitumoral dos inibidores de ponto de verificação imunológica. Nossa capacidade de produzir peptídeos lasso com altos títulos em fermentadores possibilitou a primeira demonstração detalhada de suas propriedades semelhantes a medicamentos, incluindo farmacocinética e eficácia in vivo ajustáveis, abrindo assim caminho para futuros avanços utilizando essa modalidade promissora derivada da natureza.
Lechner et al. (Terça,) estudaram essa questão.