GLUTs-촉진 브레스트암에서 BRD4 분해를 위한 탄수화물-결합 PROTACs

프로테올리시스-타겟팅 키메라(PROTACs)는 세포 내 단백질을 유비퀸-프로테아좀 시스템을 통해 분해하여 항암 치료에 사용되는 새로운 치료제 클래스입니다. 그러나 PROTACs의 임상 적용은 비정상 세포 독성으로 인해 제한됩니다. 이를 해결하기 위해, 우리는 VHL E3 유비퀸 리가제의 리간드에 탄수화물 부분을 결합하여 GLUTs 과발현 암세포에서 관심 있는 단백질의 표적 분해를 가능하게 하는 종양 선택적 전달 전략을 개발했습니다. 우리는 두 가지 시리즈의 탄수화물과 BRD PROTAC(ARV-771) 결합체를 설계하고 합성했습니다. 이러한 화합물은 농도 의존적 및 시간 의존적으로 BRD4를 분해하였으며, NG-2가 가장 높은 분해 효율을 보였습니다. 또한, NG-2의 분해 효과는 GLUTs 및 프로테아좀 의존적이며, GLUTs가 높은 세포에서 선택적으로 표적화되고 효과적인 분해가 이루어졌습니다. 게다가, NG-2는 in vivo에서 중요한 독성 없이 종양 성장을 억제했습니다. 이러한 발견은 탄수화물-PROTAC이 최소화된 오프-티슈 on-target 분해를 가진 표적 암 치료로서의 잠재력을 보여줍니다.