抄録 全身高温療法（WBHT）は、PDACにおける化学療法の効果増強戦略として検討されています。局所的な高温療法（多くの場合42°C）は放射線療法と相乗効果を示しますが、これらの温度は全身適用には適していません。本研究では、中等度の高温療法（41.5°C、4時間）がS期および膵臓癌細胞株におけるジェムシタビン（GEM）の効果に与える影響を評価しました。高温療法の広範な性質のため、免疫蛍光顕微鏡（IFM）、ヌクレオシド標識、代謝的活性試験を通じて複数の細胞経路をin vitroで調査しました。BxPC-3およびAsPC-1細胞株は、レサズリンアッセイによって測定されたGEMの効果に対して、高温療法の同時治療が拮抗的効果を示しました。高温療法単独では有意な細胞毒性も誘導しませんでした。評価したすべてのPDAC細胞株では、高温療法中および後に核内5-エチニル-2′-デオキシウリジン（EdU）取り込みが減少しました。これは中等度の高温療法がGEMのような類似体の取り込みも減弱させ、薬効の低下に至っている可能性を示唆します。評価した細胞株は類似のS期抑制を示しましたが、PANC-1細胞はEdU取り込みの減少が特に顕著でした。PANC-1は評価した全ての細胞株の中で最も高いENT-1（SLC29A1）発現を持ち、これが高温療法によりENT-1を介したEdUの細胞内取り込みが影響を受けている可能性を示唆します。実際、ENT-1阻害剤ニトロベンジルチオイノシン（NBTI）はPANC-1において用量依存的にEdU取り込みをさらに減少させ、BxPC-3およびAsPC-1ではこの効果は観察されませんでした。したがって、ENT-1はEdU取り込みおよび高温療法反応に関与すると考えられます。興味深いことに、IFMは高温療法後のEdU陽性核におけるHsp70レベルの増加がPANC-1でBxPC-3およびAsPC-1と比べて低いことを示しました。これは、Hsp70が高温下における効率的なEdU取り込みに必要な役割を持つ可能性を示唆します。DNA損傷応答（DDR）の関与は53BP1およびリン酸化γH2AX（pSer139）を用いたIFMで評価され、AsPC-1、PANC-1、BxPC-3では53BP1レベルに変化はありませんでしたが、リン酸化γH2AX（pSer139）の増加が観察されました。ATR阻害剤VE-821またはATM阻害剤（InSolution®）によりすべての細胞株で減少したEdU取り込みは回復せず、S期抑制は過剰なATR/ATMシグナル伝達だけでは説明できないことが示唆されます。総じて、PDAC細胞に高温療法を適用するとEdU取り込みが一貫して減少しますが、完全なS期停止は起こりません。熱ショック応答およびDDRがこの抑制を促進あるいは緩和する仕組みは不明瞭です。さらに、ヌクレオシドの細胞内取り込みは特に高ENT-1発現細胞株で高温療法により負の影響を受ける可能性があります。我々の知見は、ヌクレオシド取り込みとDNA複製に対する高温療法の複雑かつ細胞株依存的な影響を強調し、化学療法効果への重要な示唆を与えます。併用療法における相乗効果を活かすためには、薬剤選択と治療タイミングの最適化が不可欠です。引用形式：Robin Colenbier, Denisa L. Jurescu, Tine Logghe, Gaëlle Boulet, Jean-Pierre Timmermans, Johannes Bogers. Moderate hyperthermia as adjuvant therapy for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): Pleiotropic effects may modulate drug cytotoxicity abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research—Emerging Science Driving Transformative Solutions; Boston, MA; 2025 Sep 28-Oct 1; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₃): Abstract nr B017.
Colenbierら（Sun,）が本課題を研究した。