Daten von CCN6 unterdrücken metaplastisches Brustkarzinom durch Antagonisierung der Wnt/β-Catenin-Signalübertragung zur Hemmung der EZH2-gesteuerten EMT

ZusammenfassungMetaplastische Brustkarzinome (mBrCA) sind ein hochaggressiver Subtyp von dreifach negativem Brustkrebs mit histologischen Nachweisen einer epithelialen zu mesenchymalen Transition und aberranter Differenzierung. Die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens cellular communication network factor 6 (CCN6; auch bekannt als Wnt1-induziertes sekretorisches Protein 3) ist ein Merkmal von mBrCAs, und Mäuse mit bedingter Inaktivierung von Ccn6 im mammapotepithel (Ccn6-KO) entwickeln spindelförmige mBrCAs mit epithelialer zu mesenchymaler Transition. Die Aufklärung der genauen mechanistischen Details, wie CCN6 als Tumorsuppressor in mBrCA wirkt, könnte helfen, verbesserte Behandlungsstrategien zu identifizieren. In dieser Studie zeigten wir, dass CCN6 mit dem Wnt-Rezeptor FZD8 und dem Korezeptor LRP6 auf mBrCA-Zellen interagiert, um die Wnt-induzierte Aktivierung der β-Catenin/TCF-vermittelten Transkription zu antagonisieren. Die Histonmethyltransferase EZH2 wurde als β-Catenin/TCF-Transkriptionsziel in Ccn6-KO mBrCA-Zellen identifiziert. Die Hemmung der Wnt/β-Catenin/TCF-Signalübertragung in Ccn6-KO mBrCA-Zellen führte zu einer reduzierten EZH2-Expression, einer verringerten Histon H3 Lysin 27 Trimethylierung und einer Deregulierung spezifischer Zielgene. Die pharmakologische Hemmung von EZH2 reduzierte das Wachstum und die Metastasen von Ccn6-KO mBrCA-Mammatumoren in vivo. Niedriges CCN6 ist signifikant mit aktiviertem β-Catenin und hohem EZH2 in menschlichen spindelförmigen mBrCAs im Vergleich zu anderen Subtypen assoziiert. Diese Ergebnisse etablieren CCN6 als einen wichtigen negativen Regulator einer β-Catenin/TCF/EZH2-Achse und heben die Hemmung von β-Catenin oder EZH2 als potenziellen therapeutischen Ansatz für Patienten mit spindelförmigen mBrCAs hervor. Bedeutung: Der CCN6-Mangel treibt das Wachstum und die Metastasierung des metaplastischen Brustkarzinoms an, indem er die Wnt/β-Catenin-Aktivierung erhöht, um EZH2 hoch zu regulieren, und identifiziert die EZH2-Hemmung als mechanistisch geführte Behandlungsstrategie für diese tödliche Form von Brustkrebs.