Mecanismos subjacentes à regulação da expressão de miR-146a mediada por TRPV4

A inflamação persistente é um dos principais contribuintes para o desenvolvimento de várias doenças inflamatórias, como a aterosclerose. Nosso estudo investiga como o canal iônico mecanossensível do potencial transiente vanilóide 4 (TRPV4) interage com o microRNA-146a (miR-146a), no contexto da inflamação e da aterosclerose. Os micro-RNAs desempenham um papel crítico no controle da expressão gênica, e o miR-146a é notável por suas ações anti-inflamatórias. O TRPV4 é ativado por diversos estímulos solúveis e mecânicos, e frequentemente associado a respostas inflamatórias em várias doenças. Aqui, descobrimos que o TRPV4 regula negativamente a expressão de miR-146a em macrófagos, especialmente após estimulação por lipopolissacarídeos ou alterações na rigidez da matriz. Mostramos que na aterosclerose, uma condição caracterizada pelo endurecimento da matriz, o TRPV4 diminui a expressão de miR-146a em macrófagos do tecido aórtico. Descobrimos que o impacto do TRPV4 sobre o miR-146a é independente da ativação de NFκB, Stat1, P38 e AKT, mas sim mediado por um mecanismo que envolve a desacetilação de histonas em vez da metilação do DNA no local do promotor do miR-146a. Além disso, mostramos que os resíduos N-terminal de 1 a 130 no TRPV4 são essenciais na supressão da expressão de miR-146a em macrófagos estimulados por LPS. No total, este estudo identifica um mecanismo regulatório da expressão de miR-146a pelo TRPV4 que pode abrir novas estratégias terapêuticas potenciais para o manejo de doenças inflamatórias.