개인 맞춤 항원 비의존 스크리닝 접근법으로 확인된 T세포 수용체는 공유 신생항원 KRAS Q61H를 표적으로 한다.

TCR 엔지니어링된 T세포를 이용한 채택 세포 요법(ACT)은 진행성 고형암 환자들을 위한 TIL 또는 CAR-T 요법에 대한 유망한 대안으로 여겨진다. 현재 치료적 TCR 선택은 목표 항원을 아는 것에 크게 의존하고 있으며, 이는 대부분의 환자들을 치료에서 제외하는 조건이다. 종양 특이적 T세포 클론타입의 직접 항원 비의존 식별과 이들의 TCR을 이용한 TCR-T 제조는 공격적인 고형암 환자를 위한 ACT를 촉진할 수 있다. 우리는 TIL과 인접 조직 내 거주 림프구의 TCR-베타 체인 레퍼토리를 비교하여 수술 샘플에서 종양 특이적 클론타입을 식별하는 방법을 제시한다. 일곱 명의 비소세포 폐암(NSCLC) 환자에서 TIL의 풍부성과 높은 종양 대 비종양 비율에 기반하여 종양 특이적 클론타입이 선택되었다. 두 명의 환자에서 예측된 종양 특이적 클론타입이 자가 종양에 반응하는 것을 입증하였다. 세 번째 환자에서는 환자의 종양과 HLA가 일치하는 NSCLC 세포주에 대해 반응을 보이는 네 가지 후보 종양 특이적 TCR을 이용하여 TCR-T 세포를 엔지니어링하였다. 그런 다음 TCR-T 세포를 사용하여 후보 신생항원 및 비정상 표현된 항원을 선별하였다. 세 가지 TCR이 HLA-A*01:01에 의해 제시된 재발 주도 돌연변이 KRAS Q61H-펩타이드 ILDTAGHEEY을 인식하였다. 이 TCR은 또한 종양 재발에서 지배적이었으며, 하나는 세포 외 DNA에서 발견되었다. 독립적인 KRAS Q61H 양성 암에서 동종 TCR의 발견은 KRAS Q61H 발현 종양을 가진 HLA 일치 환자에게 치료 기회를 제시한다.