Assinatura Gênica para Prever Metástase no Câncer de Próstata Usando Perfis de Expressão do Tumor Primário

O câncer de próstata (PCa) é atualmente o câncer mais diagnosticado e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em homens nos Estados Unidos. O desenvolvimento de metástases está associado a um prognóstico ruim em pacientes com PCa. Como os atuais esquemas de classificação clinico-patológica não conseguem prever com precisão o risco de metástase para aqueles diagnosticados com PCa localizado, há uma necessidade urgente de biomarcadores precisos e facilmente obtidos do risco metastático nesses pacientes. Amostras de tumor primário de 1239 indivíduos com PCa foram divididas em coortes de desenvolvimento (n=1000) e validação (n=239). Na coorte de desenvolvimento, utilizamos um fluxo de trabalho de meta-análise sobre perfis de expressão gênica de tumor primário retrospectivos para identificar um subconjunto de genes preditivos de metástase. Para cada gene, calculamos o tamanho do efeito g de Hedges e combinamos seus valores p usando o teste de probabilidade combinada de Fisher. Em seguida, ajustamos para testes de hipóteses múltiplas usando o método de Benjamini-Hochberg. Nossa assinatura gênica desenvolvida, chamada Meta-Score, alcançou um desempenho robusto em prever metástase a partir de perfis de expressão gênica de tumor primário, com uma AUC de 0,72 na coorte de validação. Além de seu robusto poder preditivo, o Meta-Score também demonstrou uma utilidade prognóstica significativa em duas coortes independentes. Especificamente, pacientes com maior pontuação de risco tiveram uma sobrevida livre de metástase e uma sobrevida livre de progressão significativamente piores em comparação com aqueles com pontuação mais baixa. O modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado mostrou que o Meta-Score está significativamente associado a pior sobrevida, mesmo após ajuste para o escore de Gleason. Nossas descobertas sugerem que nossa assinatura transcricional de tumor primário, Meta-Score, poderia ser uma ferramenta valiosa para avaliar o risco de metástase em pacientes com PCa com doença localizada, aguardando validação em grandes estudos prospectivos.