SOS1の共同標的化は、内因性および獲得抵抗性に対処することでKRASG12C阻害剤の抗腫瘍効果を高める。

要約 KRAS G12C阻害剤（KRAS G12C i）に対する臨床反応を強化および拡大するためには、コンビネーションアプローチが必要です。ここでは、SOS1阻害剤（SOS1i）、BI-3406、及びKRAS G12C阻害剤であるadagrasibとのコンビネーション治療に対するKRAS G12C変異型肺および大腸癌モデルの抗腫瘍反応を評価しました。BI-3406とadagrasibの組み合わせに対する反応は、adagrasib単独よりも強く、SHP2（SHP2i）またはEGFR阻害剤との組み合わせに匹敵し、RAS-MAPKシグナル伝達の抑制が強いことと相関していました。BI-3406とadagrasibの治療は、獲得抵抗性の出現を遅らせ、adagrasib抵抗性モデルからの抗腫瘍反応を引き出しました。KRAS G12C iに対する抵抗性は、MRAS活性の上方調節によって引き起こされるようで、SOS1iおよびSHP2iはこれを強力に抑制することが確認されました。MRAS複合体のパートナーであるSHOC2のノックダウンは、KRAS G12C i治療に対する反応を部分的に回復させました。これらの結果は、KRAS G12CとSOS1iの併用が、KRAS G12C i naiveおよび再発したKRAS G12C変異腫瘍の治療に有望な戦略であることを示唆しています。