B29 リジンでのフェニルアラニン結合による高い熱安定性を持つインスリンの合成

要旨 世界中で何百万もの糖尿病患者が日常的に命を救うインスリン注射を必要としています。インスリンの熱不安定性とフィブリル化は、特に中断のない冷蔵へのアクセスがない地域で大きな課題となっています。ここでは、インスリンのB29 リジンのε-アミンを酢酸、フェニルアセチル酸、アラニン、及びフェニルアラニン残基と共役させて、4つのヒトインスリンアナログを合成しました。この中で、フェニルアラニン結合インスリン（FHI）は、高温（65 °C）、高塩ストレス（25 mM NaCl）、およびpHレベルが（強酸性のpH 1.6から生理的pH 7.4まで）変化する条件下で最も安定していました。FHIは、in vitro、ex vivo、in vivoで持続的な生物活性を示す中、フィブリル化に対抗してかなり長い時間抵抗し、母体のインスリンに比べて安定性が延長されています。また、FHIにおける追加の芳香族π-π相互作用や水素結合といった重要な相互作用を解明しましたが、これらは母体のインスリンには著しく欠如しています。これらの相互作用は、FHIの構造的安定性を向上させ、インスリンの熱感受性に関連する課題への有望な解決策を提供します。