Key points are not available for this paper at this time.
Le potentiel récepteur transitoire vanilloïde 1 (TRPV1) a été rapporté comme une cible putative pour le rétablissement après une douleur chronique, produisant des effets analgésiques après son inhibition. Une série de candidats médicaments a été précédemment développée, sans capacité à améliorer le résultat thérapeutique. En partant de composés précédemment conçus, dérivés de l'hybridation de l'antagoniste SB-705498 et de l'agoniste partiel MDR-652, nous avons réalisé un criblage virtuel sur un modèle pharmacophorique construit en exploitant la structure 3D Cryo-EM d'un antagoniste nanomolaire en complexe avec le canal TRPV1 humain. Le modèle pharmacophorique a été décrit par trois caractéristiques pharmacophoriques, tirant parti à la fois de la position bioactive de l'antagoniste et des sphères d'exclusion du récepteur. Les résultats du criblage ont été implémentés dans un modèle 3D-QSAR, corrélant avec le logarithme décadique négatif du taux d'inhibition des ligands. Après la validation du modèle 3D-QSAR obtenu, nous avons conçu une nouvelle série de composés en introduisant des modifications clés sur l'échafaudage original. Encore une fois, nous avons déterminé les poses de liaison des composés après alignement au modèle pharmacophorique, et nous avons prédit leurs taux d'inhibition avec le modèle 3D-QSAR validé. Les valeurs obtenues se sont révélées encore plus prometteuses que celles des composés parentaux, démontrant que les recherches en cours laissent encore beaucoup de place à l'amélioration.
Gianibbi et al. (Sun,) ont étudié cette question.