도서관 크기와 테스트 규모가 가상 스크리닝에 미치는 영향

초록 리간드 발견을 위한 가상 라이브러리가 최근 10,000배 증가했으며, 이는 라이브러리 도킹에서 히트율과 효능을 개선시켰다고 여겨진다. 그러나 이 아이디어는 더 큰 라이브러리와 작은 라이브러리를 직접 비교한 실험에서 검증되지 않았다. 한편, 라이브러리가 폭발적으로 증가했음에도 실험 테스트의 규모는 거의 변하지 않았으며, 종종 수십 개의 고랭크 분자만을 조사하여 히트율과 친화도의 해석이 불확실해졌다. 따라서 우리는 17억 분자의 가상 라이브러리를 모델 효소 AmpC β-락타마제에 도킹하고, 1,521개의 새로운 분자를 테스트하여 결과를 9,900만 분자의 라이브러리와 비교했다. 여기서는 단 44개의 분자만이 시험되었다. 고무적으로도, 더 큰 스크린이 더 작은 스크린보다 성과가 좋았다: 히트율이 두 배로 개선되고, 더 많은 새로운 골격이 발견되었으며, 효능도 향상되었다. 전체적으로 50배 더 많은 억제제가 발견되어 시험된 것보다 더 많은 화합물이 발견될 가능성이 있음을 지지했다. 이렇게 많은 화합물이 평가됨에 따라, 우리는 결과가 테스트된 수에 따라 어떻게 달라지는지 물어볼 수 있었다. 1,521개에서 무작위로 작은 세트를 샘플링했을 때, 히트율과 친화도가 매우 변동성이 있었으며, 수백 개의 분자를 포함했을 때만 결과가 수렴되었다. 도킹 점수가 개선됨에 따라 분자가 결합할 가능성도 증가했으며, 히트율은 도킹 점수와 함께 꾸준히 향상되었고, 친화도도 마찬가지였다. 이는 σ2 및 도파민 D4 수용체에 대한 대규모 결과 재분석에서도 사실로 보였다. 가상 라이브러리와 그 테스트 규모가 커짐에 따라 더 좋은 리간드가 발견될 뿐만 아니라 이를 순위를 매길 수 있는 능력도 향상될 수 있다.