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개인 맞춤형 의학의 구현에도 불구하고, 전이성 CRC (mCRC) 환자들은 획득한 내성 기전의 자주 발생으로 인해 여전히 불량한 전체 생존율을 보이고 있습니다. 따라서 mCRC에서 항-EGFR 표적 치료에 대한 획득한 내성을 지지하는 분자 메커니즘을 이해하는 것은 임상적으로 관련성이 있으며 환자 결과 개선의 핵심입니다. 여기에서 우리는 cetuximab 저항성 CRC 세포 집단 간의 뚜렷한 대사 변화를 관찰하며, 특히 KRAS 변이가 있는 cetuximab 저항성 CRC 세포(LIM1215 및 OXCO2)에서 증가된 해당 과정 활성을 보지만, KRAS 증폭 저항성 DiFi 세포에서는 그렇지 않음을 보입니다. 우리는 cetuximab 저항성 LIM1215 및 OXCO2 세포가 성장 능력을 유지하기 위해 해당 과정에서 유래한 젖산을 재활용할 수 있는 능력을 가지고 있음을 보여줍니다. 이는 전사 및 단백질 수준 모두에서 젖산 수입체 MCT1의 발현 증가와 관련이 있습니다. MCT1의 약리학적 억제제 AR-C155858은 젖산의 섭취 및 산화를 감소시키고, in vitro 및 in vivo에서 cetuximab 저항성 LIM1215 세포의 성장 능력을 저해합니다. 이 연구는 MCT1 의존적 젖산 활용을 CRC에서 항-EGFR 치료에 대한 KRAS 변이 매개 획득 내성을 극복하기 위한 임상적으로 조치 가능한 대사 취약점으로 규명합니다.
Richiardone 외(화요일)가 이 질문을 연구했습니다.