Synthese, biologische Bewertung und computerbasierte Studien von Thiazolyl-Hydrazon-Derivaten als triple mutant allosterische EGFR-Inhibitoren

Zusammenfassung Hierin wurden neue auf Thiazol-2-yl basierende Hydrazon-Derivate synthetisiert und auf ihre in vitro Antikrebsaktivität gegen den Wildtyp A549, MCF7, DU145 und die mutierten H1975 Krebszelllinien mittels 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyl-Tetrazoliumbromid (MTT) Assay bewertet. Unter allen wies 4-(4-Chlorophenyl)-2-(2-((4-Methylthiazol-5-yl)methylendihydrazinyl)thiazol (4b) eine ausgeprägte Antikrebsaktivität gegen die Wildtyp-Epidermalwachstumsfaktor-Rezeptor (WT-EGFR) MCF7 Krebszelllinie mit einem IC50-Wert von 9,57 ± 1,80 μM auf, während 4-Methyl-5-((2-(4-(4-Nitrophenyl)thiazol-2-yl)hydrazinylidene)methyl)thiazol (4c) eine annehmbare Aktivität mit einem IC50-Wert von 11 ± 0,7 μM gegen die mutierten EGFR H1975 Lungenkrebszellen zeigte. Doxorubicin und Osimertinib wurden als Standardmedikamente zur Vergleichsanalyse verwendet. Verbindung (4b) erhöhte signifikant die frühe Apoptose (30,2%) und die späte Apoptose (7,6%) bei einer Konzentration von 5 μM im Vergleich zur Kontrolle (frühe Apoptose 2,5%, späte Apoptose 1,2%). Die molekulare Docking-Studie wurde gegen das mutierte EGFR (T790M/C797S) (PDB: 5D41) Enzym durchgeführt, um Informationen über die Interaktionen der synthetisierten Moleküle mit den Bindentaschen zu gewinnen. Darüber hinaus wurden ADME-Studien und molekulardynamische Simulationsstudien durchgeführt, um Einblicke in die Arzneimitteltauglichkeit und die konformationale Stabilität zu gewinnen. Die Ergebnisse zeigen eine vielversprechende Übereinstimmung zwischen den beobachteten Antikrebswirkungen und den computergestützten Analysen.