Untersuchung des Mechanismus der enterotoxischen Wirkung, vermittelt durch die Mikrobiom-Butyrat-PPAR-Achse in Podophyllotoxin mittels des Konzepts der toxikologischen Evidenzkette (TEC)

Podophyllotoxin (PPT) ist ein Lignan, das aus den Wurzeln und Stämmen der Podophyllum-Pflanze gewonnen wird. Seine enterotoxische Wirkung schränkt jedoch seine klinische Anwendung ein. Die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die PPT seine Wirkung entfaltet, sind weitgehend unbekannt. Diese Studie zielte darauf ab, die molekularen Mechanismen zu bewerten, die der PPT-induzierten Enterotoxizität zugrunde liegen, wobei das Konzept der toxikologischen Evidenzkette verwendet wurde. Veränderungen des Körpergewichts, Verhaltens sowie histopathologischer und biochemischer Marker wurden bei Ratten beobachtet. Darüber hinaus wurden Analysen des Mikrobioms, Metaboloms und Transkriptoms integriert, um potenzielle Mikroorganismen, metabolische Marker und Hauptwege mit Hilfe eines Ko-Vorkommensnetzwerks zu identifizieren. Unsere Ergebnisse deuteten darauf hin, dass PPT pathologische Veränderungen bei Ratten induziert, einschließlich Gewichtsverlust, Durchfall und Entzündungen, begleitet von erhöhten Werten von IFN-γ, IL-5, IL-6, GRO/KC und IL-12p70. Der Rückgang der Butyratspiegel in der PPT-Gruppe könnte mit der Anreicherung von Firmicutes in Zusammenhang stehen. Die Verminderung der Butyratspiegel könnte die Expression von PPARγ beeinträchtigen und somit die Proliferation von Escherichia-Shigella fördern. Darüber hinaus könnte die Unterdrückung des PPARs-Wegs zur erhöhten Produktion von Entzündungsfaktoren führen, was zur Enterotoxizität beiträgt. Diese Studie bietet ein neuartiges Verständnis der molekularen Mechanismen, die der PPT-induzierten Enterotoxizität zugrunde liegen, und leistet einen wesentlichen Beitrag zur Entwicklung von Strategien zur Minderung der PPT-Toxizität und zur Prävention damit verbundener Erkrankungen.