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Resumo As mutações em genes de fatores de splicing de RNA, incluindo SF3B1, U2AF1, SRSF2 e ZRSR2, foram relatadas como contribuindo para o desenvolvimento de neoplasias mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mieloide aguda secundária (sLMA). Ferramentas químicas direcionadas a células portadoras desses genes mutantes permanecem limitadas e subdesenvolvidas. Entre as quatro proteínas, o U2AF1 mutante (U2AF1mut) adquire uma preferência alterada na seleção do sítio de splicing 3' e coopera com o U2AF1 selvagem (U2AF1wt) para mudar vários padrões de isoformas gênicas para apoiar a sobrevivência e proliferação das células da SMD. As mutações em U2AF1 nas células da SMD são sempre heterozigóticas e a viabilidade celular é reduzida quando exposta a insultos adicionais que afetam a função do U2AF1wt. Para investigar se a inibição farmacológica da função do U2AF1wt pode provocar vulnerabilidade induzida por drogas nas células que abrigam U2AF1mut, conduzimos uma campanha de triagem de biblioteca baseada em fragmentos para descobrir compostos que visam o domínio de homologia U2AF (UHM) no U2AF1, que é necessário para a formação do complexo U2AF1/U2AF2 para definir o sítio de splicing 3'. O resultado mais promissor (SF1-8) inibiu seletivamente o crescimento de linhagens celulares de leucemia que superexpressam U2AF1mut e células primárias humanas de SMD portadoras de U2AF1mut. A análise de RNA-seq de K562-U2AF1mut após tratamento com SF1-8 revelou ainda alterações nos padrões de isoformas para um conjunto de proteínas que comprometem ou resgatam vias associadas à endocitose, transporte de vesículas intracelulares e secreção. Nossos dados sugerem que uma otimização adicional do SF1-8 é justificada para obter sondas químicas que possam ser usadas para avaliar o conceito terapêutico de induzir letalidade nas células U2AF1mut através da inibição da proteína U2AF1wt.
Yang et al. (Mon,) estudaram essa questão.