Análisis Comparativo de Descriptores Químicos mediante Aprendizaje Automático Revela Perspectivas Atomísticas sobre Interacciones Soluto–Lípido

Este estudio explora el área de investigación de la solubilidad de fármacos en excipientes lipídicos, un área constantemente compleja a pesar de los recientes avances en la comprensión y predicción de la solubilidad basada en la estructura molecular. Con este fin, esta investigación investigó nuevos conjuntos de descriptores, empleando técnicas de aprendizaje automático para comprender los determinantes que rigen las interacciones entre solutos y triglicéridos de cadena media (MCTs). Se construyeron relaciones cuantitativas estructura-propiedad (QSPR) sobre un conjunto de datos de solubilidad ampliado que comprende 182 valores experimentales de moléculas de fármacos estructuralmente diversas, incluidos tanto fármacos en desarrollo como comercializados, para extraer relaciones de propiedades significativas. Se evaluaron y compararon cuatro clases de descriptores moleculares, que van desde representaciones tradicionales hasta descripciones geométricas complejas, en términos de su precisión predictiva e interpretabilidad. Estos incluyen descriptores bidimensionales (2D) y tridimensionales (3D), parámetros de solvatación de Abraham, huellas de conectividad extendida (ECFPs) y el descriptor de superposición suave de posición atómica (SOAP). A través de la prueba de tres algoritmos de regresión regularizados distintos junto con varios esquemas de preprocesamiento, el descriptor SOAP permitió la construcción de un modelo de rendimiento superior en términos de interpretabilidad y precisión. Sus características centradas en el átomo permitieron estimar contribuciones a nivel atómico, lo que permitió clasificar los motivos moleculares prevalentes y su influencia en la solubilidad de los fármacos en MCTs. El rendimiento en un conjunto de pruebas separado demostró una alta precisión predictiva (RMSE = 0.50) para los descriptores 2D y 3D, SOAP y de Solvatación de Abraham. El modelo entrenado con descriptores ECFP4 resultó en una precisión predictiva inferior. Por último, se introdujeron estimaciones de incertidumbre para cada modelo con el fin de evaluar sus dominios de aplicabilidad y proporcionar información sobre dónde pueden extrapolar los modelos en el espacio químico y, por lo tanto, dónde puede ser necesario más datos para refinar un enfoque basado en datos para predecir la solubilidad en MCTs. En general, los enfoques presentados permiten un desarrollo de formulaciones informado computacionalmente al introducir un nuevo enfoque in silico para el desarrollo racional de fármacos y la predicción de carga de dosis en lípidos.