A ativação farmacológica de PINK1 melhora a patologia em modelos de doença de Parkinson

Resumo Mutação de perda de função do PINK1 e exposição a toxinas mitocondriais são causativas para a doença de Parkinson (DP) e Parkinsonismo, respectivamente. Demonstramos que a deposição patológica de α-sinucleína, a patologia característica da DP idiopática, induz disfunção mitocondrial e prejudica a mitofagia, conforme evidenciado pelo acúmulo do substrato do PINK1 pS65-Ubiquitina (pUb). Descobrimos o MTK458, uma pequena molécula penetrante no cérebro que se liga ao PINK1 e estabiliza seu complexo ativo, resultando em taxas aumentadas de mitofagia. O tratamento com MTK458 media a remoção do pUb acumulado e da patologia da α-sinucleína em modelos de patologia de α-sinucleína in vitro e in vivo. Nossos achados de modelos pré-clínicos de DP sugerem que a ativação farmacológica do PINK1 justifica uma nova avaliação clínica como estratégia terapêutica para modificação da doença em DP.