Análise in silico e caracterização de potenciais inibidores de MmaA3, uma metoxifílico ácidos minhaqueanas do Mycobacterium tuberculosis

A emergência das cepas multi e extensivamente resistentes a medicamentos (MDR e XDR) do Mycobacterium tuberculosis (M.tb) exige abordagens terapêuticas que mudem o paradigma. A camada lipídica cerosa impermeável, composta principalmente por ácidos micólicos, é um fator chave na confecção de resistência a medicamentos convencionais. Este estudo introduz uma nova estratégia para combater a resistência a medicamentos, visando a metoxifílico ácidos minhaqueanas 3 (MmaA3), uma enzima crítica na via de biossíntese de ácidos micólicos. A MmaA3 é responsável pela O-metilação dos precursores de hidroxymicólatos e emerge como um alvo terapêutico promissor. Através de modelagem baseada em homologia, geramos uma estrutura tridimensional da MmaA3, oferecendo insights cruciais sobre suas características estruturais. Um alto rendimento foi realizado contra o modelo MmaA3, usando fontes diversas: bibliotecas baseadas em conhecimento, aprovadas pela FDA Drugbank e Asinex-Elite. Através de análises computacionais rigorosas, incluindo avaliações de afinidade de ligação, análise de interações moleculares e cálculos de energia livre de ligação, inibidores potenciais de MmaA3 foram identificados. Estudos de validação subsequentes avaliaram a estabilidade dos complexos proteína-ligante superiores, e cálculos de energia livre usando simulações de dinâmica molecular. A estabilidade dos complexos dentro do sítio catalítico foi confirmada através de análises de perfis RMSD e RMSF. Além disso, cálculos de energia livre de ligação utilizando a abordagem MM-GBSA revelaram afinidade de ligação significativa de ligantes identificados para a proteína alvo MmaA3, comparável a seu substrato/cofatores. Esses achados ressaltam o potencial das moléculas propostas como candidatas para exploração experimental adicional, oferecendo caminhos promissores para o desenvolvimento de inibidores eficazes contra M.tb. No geral, nossa pesquisa contribui para avançar significativamente a formulação de estratégias terapêuticas progressivas no combate à tuberculose resistente a medicamentos.