Resolvin E1 mejora la eferocitosis y rescata la anemia aplásica severa en ratones

La anemia aplásica severa (SAA) es una enfermedad rara y fatal caracterizada por citopenias severas y pérdida de células madre hematopoyéticas (HSCs). La destrucción mediada por el sistema inmunológico y la inflamación son motores conocidos de la SAA, sin embargo, los mecanismos subyacentes que impulsan la inflamación persistente son desconocidos. Los tratamientos actuales para la SAA se basan en terapias inmunosupresoras o trasplante de HSC, sin embargo, estos tratamientos no siempre son efectivos. Usando un modelo de ratón establecido de SAA, observamos un aumento significativo en células apoptóticas dentro de la médula ósea (BM) y una eferocitosis comprometida en ratones con SAA, en relación con controles de radiación. El análisis transcriptómico de célula única reveló heterogeneidad entre los monocitos de BM y surgieron poblaciones únicas durante la SAA caracterizadas por firmas inflamatorias aumentadas y una expresión significativamente aumentada de Sirpa y Cd47. CD47, una señal de "no me comas", estaba aumentada en células de BM tanto vivas como apoptóticas, concurrentemente con una expresión notablemente aumentada de la proteína reguladora de señal alfa (SIRPα) en monocitos. Funcionalmente, el bloqueo de SIRPα mejoró la eliminación celular y redujo la acumulación de células apoptóticas positivas para CD47. El análisis lipídico reveló una reducción en los precursores de mediadores lipídicos pro-resolutivos especializados (SPMs) y un aumento de prostaglandinas en la médula ósea durante la SAA, indicativo de una resolución de inflamación comprometida. Específicamente, 18-HEPE, un precursor de los resolvinas de la serie E, se redujo significativamente en ratones inducidos por SAA en relación con controles de radiación. El tratamiento de ratones con SAA con Resolvin E1 (RvE1) mejoró la función eferocítica, la celularidad de la BM, la producción de plaquetas y la supervivencia. Nuestros datos sugieren que la eferocitosis comprometida y la resolución de la inflamación contribuyen a la progresión de la SAA y demuestran que los SPMs, como RvE1, ofrecen nuevos y/o complementarios tratamientos para la SAA que no dependen de la inmunosupresión.