STAT1のスレオニンリン酸化はインターフェロンシグナル伝達を制限し、自然炎症反応を促進する

30年以上前に発見されて以来、シグナル伝達因子および転写活性化因子1（STAT1）は、インターフェロン（IFNs）シグナル伝達および抗ウイルス防御の中心的な媒介者として広く研究されてきました。ここでは、遺伝的および生化学的アッセイを用いて、Thr 748がStat1における保存されたIFN非依存的リン酸化スイッチであることを明らかにし、これがIFNシグナル伝達を制限し、細菌由来の毒素であるリポポリサッカライド（LPS）の認識に続いて自然炎症反応を促進することを示します。リン酸化欠損型スレオニン748からアラニン（T748A）への変異型Stat1を発現する遺伝子改変マウスは、LPS誘発性致死に対して抵抗性を示しました。特に、T748Aマウスは、IFNシグナル伝達とStat1の総発現において妨げられることがありませんでした。さらに、Stat1のT748A点変異は、LPS誘発性致死の後のStat1の遺伝子欠失による保護効果を再現し、Thr 748のリン酸化がStat1の炎症機能に寄与することを示しています。メカニズム的には、LPS誘発性トール様受容体4のエンドサイトーシスが細胞内のIκBキナーゼを介してStat1のThr 748リン酸化を活性化し、マクロファージの炎症反応を促進しつつ、IFNおよび抗炎症反応を制限します。マクロファージの除去は、T748AマウスのLPS誘発性致死への感受性を回復させます。総じて、我々の研究は、自然免疫応答におけるStat1のリン酸化依存的モジュール機能を示しています：IFNリン酸化チロシン依存および炎症リン酸化スレオニン依存。Stat1のThr 748リン酸化をより良く理解することで、薬理学的にターゲット可能な分子を発見し、毎年数百万の命を奪う敗血症のためのより良い治療法を提供できる可能性があります。