Neue Wege zur Behandlung von immuntherapieresistentem Pankreaskrebs

Pankreaskrebs (PC) ist durch seine äußerst aggressive Natur gekennzeichnet und belegt weltweit den 14. Platz bei den neuen Krebsfällen. Aufgrund seiner Komplexität belegt er jedoch den 7. Platz auf der Liste der tödlichsten Krebsarten weltweit. Die Pathogenese von PC umfasst mehrere komplexe Prozesse, einschließlich familiärer genetischer Faktoren in Verbindung mit Risikofaktoren wie Fettleibigkeit, Diabetes mellitus, chronischer Pankreatitis und Rauchen. Mutationen in Genen wie KRAS, TP53 und SMAD4 sind mit dem Auftreten von malignen Zellen verbunden, die pankreatische Läsionen und folglich Krebs erzeugen. In diesem Zusammenhang werden einige Therapien für PC eingesetzt, von denen eine die Immuntherapie ist, die in verschiedenen anderen Krebsarten äußerst vielversprechend ist, aber aufgrund verschiedener Resistenzmechanismen, die zur Verringerung der Effizienz der Immuntherapie beitragen, nur geringe Reaktionen bei der Behandlung von PC gezeigt hat. Daher ist es klar, dass die Tumormikroumgebung (TME) erhebliche Auswirkungen auf den Resistenzprozess hat, da zelluläre und nicht-zelluläre Elemente eine immun-suppressive Umgebung schaffen, die durch ein dichtes desmoplastisches Stroma mit krebsassoziierten Fibroblasten, pankreatischen Sternzellen, extrazellulärer Matrix und immun-suppressiven Zellen gekennzeichnet ist. Damit verbunden sind genetische Mutationen in TP53 und immun-suppressive Faktoren, die auf T-Zellen wirken und zu einem Mangel an CD8+ T-Zellen sowie einer begrenzten Expression von Aktivierungsmarkern wie Interferon-gamma führen. Auf diese Weise ist es notwendig, neue Strategien zu finden, die es ermöglichen, Resistenzmechanismen zu manipulieren. Techniken wie der Einsatz von TME-Modulatoren, die Rezeptoren und stroma-generierende Moleküle blockieren, der Einsatz genetischer Manipulationen in spezifischen Regionen sowie Mikro-RNAs, die Modulation extrinsischer und intrinsischer Faktoren in Verbindung mit T-Zellen und vor allem therapeutische Modelle, die diese Modulationstechniken kombinieren, stellen die vielversprechende Zukunft der PC-Therapie dar. Diese Studie hat daher das Ziel, die Hauptmechanismen der Resistenz gegen Immuntherapie bei PC sowie neue Möglichkeiten zur Manipulation dieses Prozesses zu erhellen, was zu einer effizienteren Therapie für Krebspatienten und folglich zu einer Verringerung der Letalität dieses aggressiven Krebses führt.