Aprimorando a predição de patogenicidade de variantes missense com modelos de linguagem de proteínas usando o VariPred

Abstrato Abordagens computacionais para prever a patogenicidade de variantes genéticas avançaram nos últimos anos. Esses métodos permitem que os pesquisadores determinem o possível impacto clínico de variantes raras e novas. Historicamente, esses métodos de predição usavam características feitas à mão baseadas em propriedades estruturais, evolutivas ou fisicoquímicas da variante. Neste estudo, propomos uma nova estrutura que aproveita o poder de modelos de linguagem de proteínas pré-treinados para prever a patogenicidade de variantes. Mostramos que nossa abordagem VariPred (Preditor de impacto variante) supera os métodos de ponta atuais, utilizando um modelo de ponta a ponta que requer apenas a sequência de proteína como entrada. Usando um dos modelos de linguagem de proteínas com melhor desempenho (ESM-1b), estabelecemos um classificador robusto que não requer o cálculo de características estruturais ou alinhamentos de sequência múltiplos. Comparamos o desempenho do VariPred com outros modelos representativos, incluindo 3Cnet, Polyphen-2, REVEL, MetaLR, FATHMM e variante ESM. O VariPred apresenta desempenho igual ou, na maioria dos casos, melhor do que esses outros preditores, utilizando seis benchmarks de predição de impacto de variantes, apesar de requerer apenas dados de sequência e nenhum pré-processamento dos dados.