트롬보스폰딘-1은 자간증에서 NEDD4 매개 TAK1의 유비퀴틴화에 의해 융모막 세포 괴사를 조절한다.

초록 자간증(PE)은 태반 기원의 질병으로 간주된다. 그러나 태반 이상에 대한 구체적인 메커니즘은 여전히 불분명하다. 본 연구에서는 트롬보스폰딘-1(THBS1)이 자간증 태반에서 하향 조절되며 혈압과 음의 상관 관계가 있음을 확인하였다. 기능적 연구에서는 THBS1의 발현 감소가 HTR8/SVneo 세포의 증식, 이동 및 침입을 억제하고 세포 주기 정체 및 세포 사멸 비율을 증가시키는 것을 보여주었다. 특히, THBS1의 침묵화는 HTR8/SVneo 세포에서 괴사를 유도하며 손상 관련 분자 패턴(DAMPs)의 방출을 동반한다. 괴사 억제제인 네크로스타틴-1과 GSK′872는 융모막 생존을 회복시키는 반면, 판 카스파제 억제제인 Z-VAD-FMK는 영향을 미치지 않는다. 메커니즘적으로, 결과는 THBS1이 괴사 억제의 정적 조절자인 변형 성장 인자 B 활성화 키나제 1(TAK1)과 상호작용하여 그의 안정성에 영향을 미친다는 것을 보여준다. 또한, THBS1의 침묵화는 TAK1의 E3 리가제 역할을 하는 신경 전구세포 발현 발달감소인자 4(NEDD4)의 발현을 상향 조절하며, HTR8/SVneo 세포에서 TAK1의 K48-연결 유비퀴틴화 촉매 역할을 한다. 게다가, THBS1은 자간증 표현형을 약화시키고 생체 내 태반 괴사를 개선한다. 종합적으로, THBS1의 하향 조절은 NEDD4 매개, K48-연결 TAK1 유비퀴틴화를 활성화시켜 TAK1을 불안정하게 하여 융모막 세포에서 괴사 및 DAMPs 방출을 촉진하고, 따라서 자간증의 병리 기전에 참여한다.