Resumen 6365: El anticuerpo bispecífico KA-3008, que se dirige tanto a EGFR como a B7H3, aumenta la internalización y minimiza la toxicidad on-target y off-tumor.

Resumen: EGFR y B7H3 se expresan en alta cantidad en varios tumores sólidos, así como en diferentes tejidos normales. Dirigir EGFR o B7H3 solo con anticuerpos monoclonales inhibitorios o antígenos unidos a fármacos (ADCs) puede resultar en toxicidad on-target y off-tumor. En este estudio, desarrollamos un anticuerpo bispecífico (BsAb) llamado KA-3008, que se dirige tanto a EGFR como a B7H3 usando nuestra plataforma común de descubrimiento de anticuerpos con cadena ligera. KA-3008, en formato IgG1, presenta una estructura de anticuerpo regular con una cadena ligera idéntica, desarrollada a través de la tecnología de knob-into-hole. En comparación con sus anticuerpos parentales, sus afinidades por EGFR y B7H3 disminuyen más de diez veces. Se une a líneas celulares que expresan EGFR o B7H3 solo con una EC50 de más de 10nM, mientras que se une a líneas celulares que expresan tanto EGFR como B7H3 con una EC50 de menos de 1nM. KA-3008 también bloquea la unión de EGF a EGFR y aumenta la internalización al unirse tanto a EGFR como a B7H3 en comparación con unirse solo a EGFR o B7H3. En modelos murinos de tumores humanos, KA-3008 suprime eficazmente el crecimiento de tumores NCI-H1568 que expresan tanto EGFR como B7H3, pero no afecta el crecimiento de tumores MS751 que solo expresan altamente EGFR con baja expresión de B7H3. Además, KA-3008 tiene una vida media de más de cinco días en la sangre de ratones Balb/c. Finalmente, evaluamos la desarrollabilidad de este BsAb con diferentes tratamientos como alta concentración, pH bajo, congelación y descongelación repetidas, y alta temperatura, y KA-3008 no muestra ni agregación ni degradación. En conclusión, el BsAb KA-3008, desarrollado con nuestra plataforma común de descubrimiento de anticuerpos con cadena ligera, es estable y tiene potencial para el desarrollo de ADCs que apunten tanto a EGFR como a B7H3. Formato de citación: Guojin Wu, Li Ding, Hao Peng, Feng Hao, Feng He, Jinying Ning. El anticuerpo bispecífico KA-3008, que se dirige tanto a EGFR como a B7H3, aumenta la internalización y minimiza la toxicidad on-target y off-tumor. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2024; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 2024 Abr 5-10; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Supl): Resumen nr 6365.