Resumen 5941: Pequeña molécula NSC59984 sinergiza con inhibidores de PARP en cáncer de ovario tipo salvaje BRCA1

Resumen Los inhibidores de PARP (PARPi) que atacan la polimerasa poli (ADP-ribosa) son los primeros fármacos clínicamente aprobados diseñados para aplicar letalidad sintética en el cáncer mutante/delimitado por BRCA1. Sin embargo, el tratamiento puede provocar la reversión de la mutación BRCA, lo que resulta en resistencia al fármaco. Para explorar nuevas estrategias para mejorar la eficacia antitumoral de PARPi, aplicamos PARPi en combinación con una pequeña molécula NSC59984 para la terapia del cáncer. NSC59984 es una molécula pequeña que ataca la degradación del p53 mutante y activa el p73 a través de la vía ROS-ERK2-MDM2. Los tratamientos con radiación o peróxido de hidrógeno mostraron que NSC59984 mejoró las colas de cometas de ADN y gamma-H2AX, correlacionado con la reducción de focos de rad51 en células cancerosas. Estos resultados sugieren que NSC59984 deteriora la reparación del daño del ADN a través de la anulación de la recombinación homóloga (HR). Además, aplicamos el tratamiento combinado de NSC59984 y PARPi en células de cáncer de ovario de tipo salvaje BRCA1 y encontramos que NSC59984 sinergizó con PARPi para reducir la viabilidad celular, inhibir la formación de colonias y aumentar la muerte celular. El tratamiento combinado mejoró el daño del ADN y se correlacionó con la reducción de BRCA1 a nivel de proteína. Estos resultados, tomados en conjunto, sugieren que la inducción de BRCAness causa una letalidad sintética con PARPi en células cancerosas de tipo salvaje BRCA1. El perfil del ciclo celular mostró que las células estaban arrestadas en la fase G2/M en respuesta al tratamiento combinado. En el arresto de la fase G2, las altas dosis de los fármacos combinados provocaron la muerte celular a través de una catástrofe mitótica, y las dosis intermedias indujeron senescencia celular definida por características fenotípicas de senescencia que incluyen tinción beta-gal asociada a senescencia y un secretoma consistente con el fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). La senescencia inducida por terapia (TIS) en células cancerosas se considera uno de los mecanismos de recurrencia tumoral y resistencia al fármaco. Para reducir el riesgo de TIS en el tratamiento, aplicamos un tratamiento senolítico para atacar las células senescentes en el tratamiento combinado. El tratamiento con el fármaco senolítico ABT263 eliminó las células cancerosas senescentes del tratamiento combinado. El tratamiento combinado ABT263, NSC59984 + PARPi redujo aún más la viabilidad celular. Nuestro estudio proporciona una justificación para compuestos de moléculas pequeñas que atacan la deficiencia de HR en combinación con PARPi para tratar células de cáncer de ovario tipo salvaje BRCA1, y puede ser necesario un tratamiento senolítico adicional para limitar la resistencia mediante la eliminación de TIS. Formato de cita: Shengliang Zhang, Lanlan Zhou, Leiqing Zhang, Maximilian Pinho-Schwermann, Benedito Carneiro, John Sedivy, Wafik S. El-Deiry. La pequeña molécula NSC59984 sinergiza con los inhibidores de PARP en el resumen del cáncer de ovario tipo salvaje BRCA1. En: Procedimientos de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2024; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 5-10 de abril de 2024; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Supl): Resumen nr 5941.