Resumo 2918: Potencial para um novo alvo terapêutico: Efeitos do lactato e lactilação na expressão de proteínas regulatórias chave do câncer

Resumo O objetivo do nosso estudo é investigar os efeitos imunológicos, metastáticos e de regulação gênica do lactato no contexto do câncer em condições normóxicas e hipóxicas para identificar novos biomarcadores e potenciais alvos terapêuticos. Nosso objetivo é modificar o microambiente do câncer in vitro para mostrar como o lactato e a lactilação podem ser explorados usando tratamentos existentes para o câncer. Embora a hiperlactatemia seja definida como níveis de lactato entre 2 mmol/L e 4 mmol/L (Foucher et al 2023), biópsias tumorais demonstraram concentrações extracelulares tão altas quanto 40 mM (Pérez-Tomás et al 2020). Através de ensaios de viabilidade CTG, identificamos concentrações de lactato que as células PANC1 podem sobreviver, que estão em concordância com os achados in vivo de Brizel et al (2001). Observamos que células de câncer pancreático alcançaram mais de 50% de viabilidade por 5 dias em concentrações de 50 mM de lactato, enquanto em 30 mM, no dia 5, proliferaram além dos números iniciais de plating. Além disso, Brizel et al (2001) descobriram que pacientes com altas concentrações de lactato tumoral tiveram uma incidência significativamente maior de recidiva metastática. Através do nosso ensaio de raspagem, mostramos evidências qualitativas de mobilidade aumentada e potencial de migração inferido das células PANC1 a 7,5 mM de lactato em comparação com a ausência de lactato. Também observamos migração aumentada em concentrações mais altas de lactato, pelas quais estamos buscando medições quantitativas para avaliar a significância. Experimentos de migração serão seguidos pela investigação da regulação gênica (por exemplo, mRNA seq, perfil de lactilação) envolvida na mobilidade aumentada observada. Mostrou-se que o lactato afeta a regulação imunológica, nomeadamente a supressão de iNKT (Fu et al, 2020), macrófagos (Yang et al, 2020), diferenciação de células dendríticas e reconhecimento/apresentação de antígenos (Wang et al, 2022), no entanto, pouco se sabe sobre seu efeito nas células NK e na expressão de suas citocinas. Através de co-culturas NK92MI/PANC1, mostramos os efeitos da concentração de lactato na capacidade de matar das células NK (em andamento). E planejamos investigar o perfil de citocinas que leva às diferenças fenotípicas de destruição. Por fim, através da incubação de células PANC1 com titulação de lactato em normóxia, demonstramos uma correlação positiva da expressão de HIF1a, lactilação de pan-lactil lisina e concentração de lactato no microambiente. Especulamos que a inibição de HIF1a pós-sensibilização ao lactato pode induzir morte celular do câncer e investigaremos essa teoria em normóxia e hipóxia usando opções de tratamento existentes. Formato de Citação: Christos P. Costeas, Connor Purcell, Wafik S. El-Deiry. Potencial para um novo alvo terapêutico: Efeitos do lactato Parte 1 (Resumos Regulares); 2024 Abr 5-10; San Diego, CA. Filadélfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Resumo nr 2918.