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Resumen En el 3-17% de las mujeres con mutaciones de BRCA1/2 que se someten a cirugía de reducción de riesgo, se encuentran lesiones pre-neoplásicas y neoplásicas en sus trompas de Falopio que muestran pérdida diferencial de heterocigosidad de BRCA1/2. Precisamente cómo las mutaciones en BRCA1/2 predisponen a las mujeres a desarrollar carcinoma seroso de ovario de alto grado (HGSC) no se comprende completamente. Aunque están vinculadas a varios procesos localizados en el núcleo, BRCA1/2 también puede tener roles esenciales en el citoplasma, específicamente en la regulación de procesos clave asociados con la homeostasis mitocondrial y el metabolismo. Comprender cómo la haploinsuficiencia de BRCA1/2 contribuye a la posible transformación neoplásica de las células epiteliales de la trompa de Falopio debería revelar nuevas perspectivas sobre la función de BRCA1/2 y, en última instancia, proporcionar nuevas oportunidades para intervenciones preventivas en individuos con esta mutación y nuevas oportunidades de tratamiento para HGSC asociado a la heterocigosidad de BRCA1/2. Hemos identificado déficits metabólicos y mitocondriales distintos en portadores de mutaciones de BRCA2 en comparación con portadores de BRCA1 y no portadores. Las líneas celulares epiteliales de la trompa de Falopio derivadas de portadores de mutaciones de BRCA2 mostraron niveles aumentados de respiración y actividad mitocondrial seguidos por portadores de mutaciones de BRCA1 y no portadores. El análisis de Western blot de proteínas mitocondriales que regulan la glucólisis y la fosforilación oxidativa mostró expresión diferencial según el estado de mutación. La microscopía electrónica de transmisión de portadores de mutaciones de BRCA2 mostró redes mitocondriales interrumpidas aumentadas en comparación con el tipo salvaje, lo que sugiere que el estado de mutación puede contribuir a un aumento de la fisión mitocondrial. Estas observaciones revelan un aspecto completamente nuevo de la biología de BRCA1 y BRCA2 y estudios adicionales separarán los efectos de BRCA1 y BRCA2 en la función mitocondrial frente a la reparación del daño en el ADN. En última instancia, este trabajo proporcionará nuevas perspectivas sobre los cambios adaptativos en las células FT que promueven la transformación neoplásica e informará cómo las células de carcinoma seroso de alto grado (HGSC) responden distintivamente a estímulos microambientales. Formato de cita: Jovanka Ravix, Iru Paudel, Gauthami Pulivendala, Ramlogan Sowamber, Elizabeth Smith, Matthew Schlumbrecht, David Lombard, Sophia George. Disfunción metabólica asociada a haploinsuficiencia de BRCA 1/2 en epitelios benignos de trompas de Falopio. En: Actas de la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer 2024; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 2024 abr 5-10; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Supl): Resumen nr 7064.
Ravix et al. (Vie,) estudiaron esta cuestión.