Le ciblage thérapeutique de la nudix hydrolase 1 crée une vulnérabilité métabolique induite par MYC

Résumé Les cellules tumorales doivent réorganiser la synthèse des nucléotides pour satisfaire les exigences d'une prolifération incontrôlée. Pendant ce temps, elles exhibent une production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) qui endommagent paradoxalement l'ADN et les désoxy-ribonucléosides triphosphates libres (dNTPs). Comment ces processus métaboliques sont intégrés pour alimenter la tumorigenèse reste à être investigué. Les oncoprotéines de la famille MYC coordonnent la synthèse des nucléotides et la génération d'ERO pour stimuler le développement de nombreux cancers. Nous effectuons ici un criblage fonctionnel basé sur CRISPR ciblant des gènes métaboliques et avons identifié la nudix hydrolase 1 (NUDT1) comme une dépendance induite par MYC. Mécaniquement, MYC orchestre l'équilibre de deux voies métaboliques qui agissent en parallèle, la voie NADPH oxydase 4 (NOX4)-ERO et la voie de désinfection des nucléotides Polo like kinase 1 (PLK1)-NUDT1. Nous décrivons le LC-1-40 comme un dégradant puissant et ciblé qui diminue NUDT1 in vivo. L'administration de LC-1-40 provoque une oxydation excessive des nucléotides, une cytotoxicité et des réponses thérapeutiques dans des xénogreffes dérivées de patients. Ainsi, le ciblage pharmacologique de NUDT1 représente une responsabilité métabolique induite par MYC.