RNF166はポリADPリボシル化されたアンジオモチンを認識および不安定化させることにより、大腸がんの進行を促進する

要約 アンジオモチンによるヒッポ経路の活性化は大腸癌の進行を制限するために一般的であるが、アンジオモチンの調節は依然として不明である。本研究では、アンジオモチンを不安定化させ、YAPを活性化し、大腸がん患者において不良な予後と関連する上昇したE3ユビキチンリガーゼRNF166の関与を明らかにする。メカニズム的には、RNF166は特異的にPARsylatedアンジオモチンを認識し、これはタンクイレースによって特定のアミノ酸残基（D506、E513、E516、およびE528）で介在される修飾である。タンクイレース阻害剤XAV939は、RNF166依存のアンジオモチンの不安定化およびYAPの後続の活性化を効果的に防ぐ。さらに、YAPの構成的に活性な形態であるYAP-5SAは、RNF166のノックダウン後の大腸がんの進行を救う。重要なことに、RNF66のC末端、特にDi19-ZF領域は、ADPリボシル化されたアンジオモチンを認識するための重要な領域である。これにより、本研究は大腸がんにおけるヒッポ経路の調節についての洞察を提供するだけでなく、介入のための潜在的な治療ターゲットとなる新しいポリ（ADP-リボース）結合ドメインを明らかにする。