متغيرات TP53 ذات اكتساب الوظيفة تعزز مقاومة الأوزيميرتينيب عبر إشارات TNF-α–NF-κB في سرطان الرئة المعتمد على طفرات EGFR

الملخص تعتبر مثبطات EGFR لإنتاج التيروسين كيناز (TKIs) فعالة ضد سرطان الرئة المعتمد على طفرات EGFR، لكن الأورام تطور في النهاية مقاومة لهذه الأدوية. على الرغم من أن متغيرات TP53 ذات اكتساب الوظيفة (GOF) تعزز تكوين السرطان، إلا أن تأثيرها على فعالية EGFR-TKI لا يزال غير واضح. هنا قمنا بإنشاء خطوط خلايا سرطان الرئة المعتمد على طفرات EGFR والتي تعبر عن بروتينات p53 المتماثلة (WT) أو مختلفة الطفرات باستخدام تقنية CRISPR-Cas9 ووجدنا أن متغيرات TP53 -GOF تعزز التطور المبكر للمقاومة للأوزيميرتينيب المرتبطة بالتفعيل المستمر لـ ERK وتعبر عن c-Myc. أظهرت تحليل التعبير الجيني أن الأوزيميرتينيب ينشط إشارات TNF-α–NF-κB بشكل محدد في خلايا TP53 -GOF. في مثل هذه الخلايا، قام الأوزيميرتينيب بتعزيز تفاعل p53 مع وحدة NF-κB الفرعية p65، وانتقال المركب الناتج إلى النواة وترابطه مع محفز TNF، وإنتاج TNF-α. العلاج المتزامن لخلايا TP53 -GOF مع مثبط TNF-α infliximab قمع اكتساب مقاومة الأوزيميرتينيب كما استعاد حساسية الأوزيميرتينيب في الخلايا المقاومة ذات الصلة بتقليل تفعيل ERK وتعبير c-Myc. تشير نتائجنا إلى أن تحفيز تعبير TNF-α بواسطة الأوزيميرتينيب في خلايا TP53 -GOF يساهم في التطور المبكر لمقاومة الأوزيميرتينيب، وأن تثبيط TNF-α قد يكون استراتيجية فعالة للتغلب على مثل هذه المقاومة في سرطان الرئة المعتمد على طفرات EGFR مع متغيرات TP53 -GOF.