Base Estructural para el Reconocimiento Multivalente de MUC16 y la Robusta Actividad Anti-Cáncer Pancreático del Anticuerpo Humanizado AR9.6

La Mucina-16 (MUC16) es un objetivo para la inmunoterapia mediada por anticuerpos en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) entre otras malignidades. El anticuerpo monoclonal específico de MUC16 AR9.6 ha mostrado promesas para la inmunoterapia y la imagenología en PDAC. Aquí, informamos la caracterización estructural y biológica del anticuerpo humanizado AR9.6 (huAR9.6). La estructura de huAR9.6 se determinó en complejo con un dominio SEA de MUC16 (sperma de erizo de mar, enterokinasa, agrin). Se caracterizó la unión de huAR9.6 a MUC16 recombinante, desprendido y de superficie celular, y se evaluó la actividad anti-PDAC in vitro e in vivo. HuAR9.6 se unió a un epítopo del dominio SEA discontinuo con una afinidad global de 88 nmol/L. La afinidad de unión dependió de los dominios SEA específicos presentes, y la glicosilación mejoró modestamente la afinidad impulsada por una entropía y entalpía favorables y a través de distintas rutas termodinámicas de estado de transición. El tratamiento con huAR9.6 redujo el crecimiento in vitro, la migración, la invasión y la clonogenicidad de células PDAC positivas para MUC16 y organoides derivados de pacientes (PDO). HuAR9.6 bloqueó la activación mediada por MUC16 de ErbB y AKT en células PDAC, PDOs y xenoinjertos derivados de pacientes, e indujo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente de complemento. Más importante aún, el tratamiento con huAR9.6 causó una regresión sustancial del PDAC en modelos tumorales subcutáneos y ortotópicos. El mecanismo de acción de huAR9.6 puede depender de una unión densa y ávida a los dominios SEA homólogos en MUC16. Los resultados de este estudio validan el potencial terapéutico translacional de huAR9.6 contra los PDAC positivos para MUC16.