Engenharia de células CAR T BCMA para entrega direcionada de carga em mieloma

As respostas clínicas com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) são encorajadoras; no entanto, a resistência primária e a recaída após a terapia impedem uma remissão duradoura em uma grande fração de pacientes com câncer. Uma das causas subjacentes compreende mecanismos de resistência à apoptose em células cancerígenas que limitam a morte mediada por células CAR T. Portanto, desenvolvemos uma tecnologia que aumenta a apoptose das células tumorais induzida por células CAR T. Revelamos que as células CAR T do antígeno de maturação de células B (BCMA) equipadas com uma construção de fusão granzyme B-NOXA melhoram a morte de células de mieloma múltiplo (MM), tanto in vitro quanto em um modelo de camundongo xenográfico, localizando NOXA em grânulos citotóxicos que são liberados nas células cancerígenas ao entrarem em contato. Como as células MM dependem criticamente da expressão de MCL-1, a inibição pelo seu ligante natural NOXA induz efetivamente a apoptose. No geral, essa estratégia permite a entrega específica de carga em células cancerígenas e melhora a eficácia de morte das células CAR T de maneira sob medida.