Base conformacional del control alostérico específico de subtipos de la apertura del receptor NMDA

Los receptores de N-metil-D-aspartato son receptores ionotrópicos de glutamato que son fundamentales para la transmisión sináptica y la plasticidad. Las subunidades GluN2 variables en receptores diheterotetrámeros con subunidades GluN1 idénticas establecen propiedades funcionales muy diferentes, lo que respalda sus roles fisiológicos individuales en el sistema nervioso. Para entender la base conformacional de esta diversidad, evaluamos la conformación de la subunidad común GluN1 en receptores con diferentes subunidades GluN2 utilizando transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de molécula simple (smFRET). Establecimos sensores smFRET en el dominio de unión de ligandos y el dominio amino-terminal modulador para estudiar un estado similar al apo y los intermedios de activación parcialmente ligados, que han sido esquivos para el análisis estructural. Nuestros resultados demuestran una influencia fuerte y específica de subtipos de las subunidades GluN2 unidas a glutamato y en estado apo sobre los reordenamientos de GluN1, sugiriendo una base conformacional para los niveles altamente divergentes de actividad del receptor, desensibilización y potencia del agonista. El análisis quimérico revela determinantes estructurales que contribuyen a las diferencias de subtipos. Nuestro estudio proporciona un marco para entender las propiedades funcionales dependientes de GluN2 y podría abrir nuevas avenidas para la modulación específica de subtipos.