Des cellules T CAR spécifiques GD2 à haute affinité induisent une encéphalite fatale dans un modèle préclinique de neuroblastome

Résumé Le ganglioside GD2, qui est abondant à la surface des cellules de neuroblastome, est ciblé par un anticorps monoclonal thérapeutique approuvé par la FDA et constitue un antigène tumoral attrayant pour l'immunothérapie cellulaire. Les cellules T modifiées par récepteurs d'antigène chimérique (CAR) peuvent avoir une activité antitumorale puissante dans les malignités des cellules B, et des essais pour exploiter cette activité cytolytique contre GD2 dans le neuroblastome sont en cours. Dans un effort pour améliorer l'activité antitumorale des cellules T CAR qui ciblent GD2, nous avons généré des constructions CAR variantes prévues pour améliorer la stabilité et l'affinité du fragment variable monoclonal (scFv) basé sur 14G2a liant GD2 et avons comparé leurs propriétés in vivo. Nous avons inclus la mutation E101K de GD2 scFv (GD2-E101K) qui possède une activité antitumorale renforcée contre un xénogreffe de neuroblastome humain GD2+ in vivo. Cependant, cette efficacité antitumorale améliorée in vivo était parallèlement associée à une toxicité létale du système nerveux central (SNC) comprise d'une infiltration et d'une prolifération étendues des cellules T CAR dans le cerveau et de destruction neuronale. L'encéphalite était localisée au cervelet et aux régions basales du cerveau qui affichent de faibles quantités de GD2. Nos résultats mettent en lumière les défis associés aux antigènes cibles qui présentent une expression partagée sur des tissus normaux critiques. Malgré le succès des thérapies par anticorps spécifiques au GD2 dans le traitement du neuroblastome, la neurotoxicité fatale de la thérapie par cellules T CAR spécifiques au GD2 observée dans nos études suggère que le GD2 pourrait être un antigène cible difficile pour la thérapie par cellules T CAR sans stratégies supplémentaires qui peuvent contrôler la fonction des cellules T CAR dans le SNC. Cancer Immunol Res; 6(1); 36–46. ©2017 AACR.