Descoberta de um Degradador de Pequena Molécula de Proteínas da Família Bromodomínio e Extra-Terminal (BET) com Potências Celulares Picomolar e Capaz de Induzir Regressão Tumoral

As proteínas da família bromodomínio e extra-terminal (BET), compostas por BRD2, BRD3, BRD4 e membros específicos do testículo BRDT, são "leitores" epigenéticos e desempenham um papel crucial na regulação da transcrição gênica. As proteínas BET são consideradas alvos terapêuticos atraentes para o câncer e outras doenças humanas. Recentemente, degradadores de pequenas moléculas heterobifuncionais da BET foram projetados com base no conceito de quimera de direcionamento da proteólise (PROTAC) para induzir a degradação das proteínas BET. Neste estudo, apresentamos nosso projeto, síntese e avaliação de uma nova classe de degradadores PROTAC da BET. Um dos compostos mais promissores, 23, degrada efetivamente a proteína BRD4 em concentrações tão baixas quanto 30 pM na linha celular de leucemia RS4;11, alcançando um valor de IC50 de 51 pM na inibição do crescimento celular RS4;11 e induz regresso tumoral rápido in vivo contra tumores xenograft RS4;11. Esses dados estabelecem que o composto 23 (BETd-260/ZBC260) é um degradador da BET altamente potente e eficaz.