Stereoselective synthesis of pantaphos

Phosphonate stellen eine einzigartige Klasse von Phosphorverbindungen dar, die durch eine direkte Kohlenstoff-Phosphor-Bindung gekennzeichnet sind, die ihnen eine außergewöhnliche chemische sowie enzymatische Stabilität verleiht. Unter diesen hat Pantaphos – ein natürlich vorkommender Sekundärmetabolit, der von Pantoea ananatis produziert wird – aufgrund seiner starken herbiziden und zytotoxischen Wirkung, einschließlich der selektiven Hemmung der Gliomzellproliferation, besondere Aufmerksamkeit erlangt. Diese Masterarbeit befasst sich mit der stereoselektiven Synthese von Pantaphos mit dem Ziel, den Einfluss sowohl der Doppelbindungsgeometrie als auch der Stereochemie der α - Hydroxyphosphonat-Einheit auf die potenzielle biologische Aktivität nach erfolgreicher Synthese zu untersuchen. Dazu wurde eine Syntheseroute entwickelt, beginnend mit der Herstellung eines Aldehyd-Vorläufers aus Acetophenon, gefolgt von einer Reaktionssequenz, die nach einer Pudovik-Reaktion (zur Erlangung des Phosphonates 4) und TBDMS-Schützung des resultierenden racemischen α-Hydroxyphosphonats (5) eine wichtige Zwischenstufe lieferte. Diese konnte erfolgreich durch Ozonolyse (zur Erlangung des -ketophosphonates 6) sowie nachfolgende Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierung (zur Erlangung des Diesters 7) zu einem racemischen Schlüsselintermediat umgewandelt werden. An diesem TBDMS-geschützen Diester (7) wurden verschiedene alternative Entschützungsmethoden getestet. Unter anderem TFA, pTsOH und HBF₄, jedoch führte keine der getesteten Methoden zu einer zufriedenstellenden Umsetzung und das isolierte Produkt stellte sich als äußerst instabil heraus. Das resultierende Zwischenprodukt, racemisches -hydroxyphosphonate 8, sollte anschließend oxidiert und einer asymmetrischen Transferhydrierung mit einem Noyori-artigen Katalysator unterzogen werden, um optisch reine α-Hydroxyphosphonat-Intermediate zu gewinnen. Trotz des erfolgreichen Verlaufs der Einzelschritte bis zur Ozonolyse erwies sich die Aufreinigung mehrerer Zwischenprodukte aufgrund von Zersetzung auf Kieselgel während der Mitteldruckflüssigkeitschromatographie (MPLC) als schwierig. Obwohl die Synthese von enantiomerenreinem Pantaphos nicht geglückt ist, lieferte die synthetische Arbeit wertvolle Erkenntnisse über die Stabilität, Reaktivität und Handhabung der α-Hydroxyphosphonat-Zwischenprodukte, die vermutlich für seine Herstellung erforderlich sind. Die Studie legt damit die Grundlage für zukünftige Optimierungen stereoselektiver Syntheserouten für Pantaphos und seiner verwandten Analoga. Letztendlich wird ein alternativer Syntheseweg ausgehend von Maleinsäure vorgeschlagen, um die mit der frühen Einführung der olefinischen Gruppe verbundene Instabilität zu umgehen.