Los quiméricos dirigidos a la proteólisis (PROTACs) y los adhesivos moleculares promueven la degradación selectiva de proteínas al reclutar una ligasa E3 a las proteínas de interés (POIs). Una estructura 3D precisa del complejo ternario formado por la ligasa E3, el ligando y la POI es central para el diseño racional de degradadores. Elucidar esta estructura con cristalografía o cryo-EM puede ser un reto debido a la flexibilidad conformacional, las interacciones dinámicas proteína-proteína y los paisajes de unión de alta dimensión. Para facilitar el diseño basado en la estructura en ausencia de una estructura experimental, se han propuesto enfoques computacionales: (i) métodos multietapa que involucran tuberías de acoplamiento tradicionales, y (ii) métodos de un solo paso con modelos de aprendizaje profundo para predecir directamente la estructura del complejo. Los métodos multietapa están limitados por la complejidad del muestreo, estructuras de entrada precisas, precisión de puntuación y costo computacional, mientras que los métodos de un solo paso son más rápidos pero están restringidos por la escasez de datos de entrenamiento. Aquí, examinamos avances recientes y herramientas emergentes en el modelado de complejos ternarios, discutimos críticamente su poder predictivo y limitaciones, y destacamos los desafíos restantes.
Solazzo et al. (Fri,) estudiaron esta cuestión.