Exploitation de l'allostérie de la fucosyltransférase 8 humaine avec un inhibiteur covalent pour la suppression de la fucosylation core

Résumé La fucosylation core, catalysée par la fucosyltransférase 8 (FUT8), joue un rôle critique dans la progression du cancer, l'évasion immunitaire et la résistance aux médicaments, ce qui en fait une cible thérapeutique convaincante. Cependant, le développement d'inhibiteurs sélectifs de FUT8 a été entravé par la spécificité de substrat partagée des fucosyltransférases. Ici, nous rapportons la découverte d'un site allostérique précédemment non reconnu sur FUT8 et le développement d'un inhibiteur covalent à faible toxicité, CAIF (ester d'acide stéarique-N-hydroxysuccinimide-diméthylimidazolium bromure), grâce à la conception de médicaments basée sur la structure. Le criblage à haut débit et les études cristallographiques révèlent que de petites molécules telles que NH125 se lient à une poche allostérique en forme de canal, induisant des changements conformationnels qui perturbent l'activité de FUT8. S'appuyant sur ces idées, nous concevons CAIF pour cibler covalemment la lysine K216 au sein du site allostérique. CAIF présente une cytotoxicité minimale et inhibe significativement la fucosylation core et l'invasion des cellules cancéreuses dans des essais cellulaires. Ce travail établit CAIF comme un composé principal pour une optimisation et un développement ultérieurs, offrant un cadre pour cibler les glycosyltransférases par des stratégies d'inhibition allostérique et covalente.