GNB1-Enzephalopathie ist eine äußerst seltene genetische Erkrankung, die durch pathogene Varianten im GNB1-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert die Gβ1-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine, welche eine zentrale Rolle in intrazellulären Signaltransduktionskaskaden einnehmen. Störungen in diesen Signalwegen können zu einem breiten Spektrum neuroentwicklungsbedingter Auffälligkeiten führen, wobei sich die klinischen Manifestationen zwischen betroffenen Individuen erheblich unterscheiden. Diese Arbeit konzentriert sich spezifisch auf die pathogene Variante L95P. Im Rahmen dieser Arbeit wurden molekulare Docking-Experimente durchgeführt, die auf den Gβ1γ2-Komplex abzielen, um potenzielle pharmakologische Modulatoren zu identifizieren. Eine Bibliothek FDA-zugelassener Verbindungen wurde mithilfe der GOLD-Software gescreent und die höchstbewerteten Kandidaten wurden anschließend in PyMOL analysiert und visualisiert, um ihre Bindungsmodi sowie zentrale Interaktionen innerhalb des Gβ1γ2-Komplexes zu untersuchen. Dieses in silico-Screening stellte einen ersten Schritt dar, um vielversprechende Moleküle für nachfolgende Molekulardynamik-(MD)-Simulationen zu identifizieren. Die Docking-Analyse zeigte mehrere Verbindungen mit günstigen Bindungsaffinitäten und stabilen Interaktionsnetzwerken in funktionell relevanten Bereichen der Gβ1γ2-Schnittstelle. Diese Ergebnisse bilden einen vorläufigen Ansatz zur Identifizierung von Molekülen, die möglicherweise die durch die L95P - Mutation verursachten Signalstörungen kompensieren oder wiederherstellen könnten. Weitere MD-Simulationen sowie signalwegorientierte Analysen werden erforderlich sein, um diese Befunde zu validieren und ihr therapeutisches Potenzial zu bewerten.
Anna-Sophie Grasl (Thu,) studied this question.