El canal de potasio rectificador inward Kir7.1 es esencial para la función fisiológica de diversos tejidos, incluyendo el epitelio pigmentario retinal y el miometrio gestacional. Las mutaciones de pérdida de función en KCNJ13, que codifica Kir7.1, o la ablación condicional de Kir7.1 en el epitelio pigmentario retinal, conducen a la pérdida de visión de inicio temprano. A pesar de la fuerte evidencia genética que apoya a Kir7.1 como un objetivo terapéutico, su regulación por ligandos endógenos—más allá de los fosfoinosítidos—sigue poco comprendida. Aquí, informamos sobre estructuras obtenidas mediante microscopía crioelectrónica de Kir7.1 humano en múltiples estados funcionales con resoluciones que varían de 2.8 Å a 4.0 Å. Estas estructuras descubren la base molecular de la modulación de Kir7.1 por PI4,5P2 e identifican un sitio de unión a esteroides previamente no reconocido que puede mediar el acoplamiento cooperativo del canal. Nuestros datos sugieren que el colesterol endógeno actúa como un ligando inhibitorio, que puede ser desplazado por esteroides activadores selectos. Estos esteroides activadores trabajan en conjunto con PI4,5P2 para promover la apertura del canal a través de cambios profundos en los dominios citoplasmáticos y la región de enlace. Análisis electrofisiológicos definen un paisaje farmacológico de activadores de Kir7.1, proporcionando nuevas herramientas para investigar y modular la función del canal en contextos fisiológicos y patológicos.
Qingwei Niu (Sun,) estudió esta cuestión.