Das kürzlich veröffentlichte Cofolding-Modell Boltz-2 erzeugt hohe Erwartungen, da es sowohl Vorhersagen der Protein-Ligand-Struktur als auch der Bindungsaffinität ermöglicht. Bei Anwendung auf einen kürzlich beschriebenen, herausfordernden Datensatz von Ultraklein-Virtual-Screening-Treffern übertrifft Boltz-2 alle bisher getesteten Scoring-Funktionen beim Unterscheiden von echten und falschen Treffern anhand roher Docking-Posen deutlich. Auffällig ist, dass Affinitätsvorhersagen relativ unabhängig von der Posenqualität zu sein scheinen, dabei aber nicht durch offensichtliche chemische Ähnlichkeit zu bekannten Verbindungen mit vergleichbaren Bindungsstärken verzerrt werden. Um sicherzustellen, dass Boltz-2 tatsächlich auf der Physik intermolekularer Wechselwirkungen beruht, stellten wir Affinitätsvorhersagen biologisch bedeutsame Herausforderungen gegenüber (Zielmutationen und Zielvertauschung). Die binäre Klassifikation aktiver gegenüber inaktiven Verbindungen bleibt gegenüber zentralen Mutationen der Bindungsstelle und in einigen Fällen sogar gegenüber dem Zielaustausch unempfindlich, was Bedenken bezüglich der verborgenen Merkmale aufwirft, die Boltz-2-Affinitätsvorhersagen steuern.
Bret et al. (Tue,) untersuchten diese Fragestellung.