A desidrogenase da glicina (GLDC) é superexpressa em múltiplos tipos de tumores e contribui para a tumorigenese ou evasão imunológica por mecanismos não esclarecidos. Aqui relatamos que a GLDC é poliubiquitinada no K636 após a ativação do EGFR, o que induz a inibição transcricional dependente de GLDC dos genes de MHC-I e induz células tumorais a evadir a vigilância imunológica mediada por células T CD8+. Mecanicamente, a ativação do EGFR aciona a fosforilação de FBXL3 mediada por SRC em Y306, permitindo sua interação com GLDC no núcleo. FBXL3 direciona GLDCK636 para poliubiquitinação ligada a K63 e promove a interação da GLDC com SMARCE1/DMAP1 para inibir a ativação transcricional induzida por STAT1, resultando na inibição transcricional dos genes MHC-I subsequentes. A fosforilação de FBXL3Y306 diminui os níveis de MHC-I em células tumorais e inibe a imunidade de células T CD8+ em tumores. Consistentemente, inibidores de SRC melhoram as funções de células T CD8+ específicas para tumores no TME e sensibilizam os efeitos antitumorais da terapia anti-PD-1. Nossas descobertas revelam um circuito regulatório SRC-FBXL3-GLDC-MHC-I que fundamenta a evasão imunológica de células T CD8+, e fornecem um potencial alvo terapêutico para melhorar a terapia ICB.
Liu et al. (Ter,) estudaram essa questão.