Strukturelle Grundlage der YAP-Erkennung durch TEAD4 im Hippo-Signalweg

Der Hippo-Signalweg steuert das Zellwachstum, die Proliferation und die Apoptose, indem er die Expression von Zielgenen reguliert, die diese Prozesse ausführen. Als downstream von diesem Weg agiert der YAP-transkriptionale Coaktivator, dessen biologische Funktion durch die konservierten TEAD-Familien-Transkriptionsfaktoren vermittelt wird. Die Wechselwirkung von YAP mit TEADs ist entscheidend für die Regulation der von dem Hippo-Signalweg reagierenden Gene. Hier beschreiben wir die Kristallstruktur der YAP-interagierenden C-terminalen Domäne von TEAD4 im Komplex mit der YAP-interagierenden N-terminalen Domäne von YAP. Die Struktur zeigt, dass der N-terminale Bereich von YAP in zwei kurze Helices mit einer erweiterten Schleife gefaltet ist, die das PXXPhiP-Motiv dazwischen enthält, während die C-terminale Domäne von TEAD4 eine immunoglobulinartige Faltung aufweist. YAP interagiert hauptsächlich über die beiden kurzen Helices mit TEAD4. Punktmutationen von TEAD4 zeigen, dass die für die YAP-Interaktion wichtigen Reste für die transformierende Aktivität erforderlich sind. Mutagenese zeigt, dass das PXXPhiP-Motiv von YAP, obwohl es wenige Kontakte mit TEAD4 hat, wichtig für die TEAD4-Interaktion sowie für die transformierende Aktivität ist.