要約 B014: GPNMB：CD44シグナルが転座性腎細胞癌の腫瘍進行を促進する

要約 GPNMB（グリコプロテイン非転移性メラノーマタンパク質B）は、MiT/TFEタンパク質（TFEB/TFE3/MITF）の正統的転写標的であり、正常組織では低発現ですが、転座性RCC、肺胞軟部肉腫、MITF駆動メラノーマなど多くのMiT/TFE駆動腫瘍で上昇し、予後不良と関連します。CDX-011（CR011-MMAE）は抗GPNMB ADCであり、TFE3融合腎細胞癌の前臨床モデルで効果が示されています。tRCCにおけるGPNMBの機能と細胞表面治療標的としての価値をさらに特徴付けるため、CRISPR-Cas9編集によるGPNMB遺伝子欠失細胞株を作製しました。PRCC-TFE3系のUOK120/UOK124細胞におけるGPNMB欠失は、2Dおよびスフェロイドにおけるクローン形成能、細胞生存率、NSGマウスの腫瘍異種移植成長を有意に減少させ、mTORC1基質のp-P70S6K、p-4EBP1のリン酸化低下を伴いました。次にGPNMBの主要受容体であり、多くのがんで予後不良と関連する腫瘍関連抗原CD44の発現を調査しました。CD44およびそのリガンドSPP1/OPNの発現は、SFPQ-TFE3、PRCC-TFE3、ASPSCR1-TFE3の複数のトランスジェニックモデルのバルクRNA-Seqデータ、正常腎臓に対するヒトtRCC症例、およびSFPQ-TFE3／PRCC-TFE3トランスジェニック腎腫瘍やASPSCR-TFE3 PDXモデルにおいて、免疫ブロットおよびIHCで膜局在の増加と共に有意に上昇しました。shRNAによるCD44の枯渇は複数のTFE3融合系のクローン形成能を著しくかつ特異的に減少させ、ccRCC系では影響が観察されませんでした。結論として、GPNMBはCD44受容体を介した自動分泌機構を通じてtRCC細胞の成長を調節し、GPNMB-CD44シグナルの標的化はtRCCにおける治療的利益をもたらす可能性があります。引用形式: Kaushal Asrani, Juhyung Woo, Kewen Feng, Thiago Vidotto, Adrianna Amaral, Vikrant Palande, Jayaprakash Mandal, Eddie Imada, Christopher Thoburn, Sangeeta Ray, Huili Li, Yasser Ged, Nirmish Singla, John A. Copland, Laura Schmidt, W. Marston Linehan, Pedram Argani, Tamara Lotan. GPNMB: CD44 signaling drives tumor progression in translocation renal cell carcinoma abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Innovations in Kidney Cancer Research: From Molecular Insights to Therapeutic Breakthroughs; 2026 Mar 13-16; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86 (5Suppl₂): Abstract nr B014.