산성 감지 이온 채널의 고립된 엄지 도메인이 리간드 결합 연구를 가능하게 하는 최소 폴딩 단위를 형성한다.

ABSTRACT 프로톤 조절 산성 감지 이온 채널(ASICs)은 뇌졸중 및 심근경색과 같은 허혈 관련 질환의 새로운 치료 표적이 되고 있다. ASIC1a에 대한 구조적 데이터가 존재하지만, 리간드 인식 및 조절의 주요 측면은 여전히 해결되지 않았다. 다차원 용액 상태 NMR 분광법을 사용하여, ASICs의 주요 리간드 결합 영역인 엄지 도메인이 독립적으로 접힌 단위를 형성하며 중성 pH에서 채널의 휴식을 의미하는 네이티브 같은 구조를 취함을 보여주었다. 고해상도 생물물리학적 분석과 전체 길이 ASIC1a에 대한 전기생리학적 측정을 통합하여, 결합 친화력을 결정하는 분자 상호작용과 기능적 효능을 지배하는 분자 상호작용을 구별하였다. 이 접근법은 다이노르핀 A가 ASIC1a의 경쟁적 길항제로 작용함을 밝혀냈다. 또한, 개별 산성 잔기의 pKa 값을 NMR 기반으로 결정하여 고립된 엄지 도메인 전체에서 일반적으로 상승된 값을 나타냈으며, 단일 지배적인 pH 센서가 아닌 확장된 산 감지 네트워크의 존재를 뒷받침하였다. 이러한 발견은 고립된 엄지 도메인이 ASIC 리간드 상호작용 및 용액에서의 pH 감도를 분해하는 강력한 모델임을 확립하며, 기계적인 통찰력을 제공하고 ASIC 및 관련 이온 채널을 위한 치료 모듈레이터의 구조 기반 약물 발견을 가능하게 한다.