Pankreaskrebs bleibt einer der tödlichsten Tumoren weltweit, gekennzeichnet durch späte Diagnosestellung, rasche Progression und ausgeprägte therapeutische Resistenz. Unter den verschiedenen Subtypen stellt das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDAC) die häufigste Form dar und weist trotz erheblicher Fortschritte in der Krebsgenetik und Pharmakologie weiterhin eine sehr niedrige 5- Jahres Überlebensrate auf. Die hohe Komplexität des PDAC beruht auf einem Zusammenspiel onkogener Mutationen, sowie einem dichten Stroma und einer umfassenden Umprogrammierung proteolytischer Signalwege, die Invasion und Metastasierung begünstigen. Zunehmende wissenschaftliche Erkenntnisse identifizieren das Lysosom als einen zentralen Regulator des Tumorzellüberlebens, da es unter metabolischem und umweltbedingtem Stress wesentlich zur Nährstoffrückgewinnung und Proteolyse beiträgt. Innerhalb der Lysosomen übernehmen Cathepsine- eine heterogene Familie von Cystein-, Aspartat- und Serinproteasen- zentrale Funktionen beim Proteinabbau, in der Signaltransduktion, beim Umbau der extrazellulären Matrix (ECM) sowie bei der Regulation der Interaktionen zwischen Tumorzellen und dem umgebenden Stroma. Zahlreiche Cathepsine, darunter Cathepsin E, B, L und S, sind im Pankreaskarzinom häufig überexprimiert oder fehlreguliert und tragen wesentlich zu malignen Eigenschaften wie Invasion, Metastasierung und Angiogenese bei. Ihre Aktivität wird durch das saure Tumormilieu, gestörte intrazelluläre Transportprozesse sowie den erhöhten autophagischen Flux beeinflusst, der charakteristisch für PDAC ist. Da PDAC- Zellen in besonderem Maße von lysosomaler Funktion und Autophagie zur Aufrechterhaltung ihres Stoffwechsels abhängig sind, stellen Cathepsine vielversprechende therapeutische Targets dar. Diese Arbeit untersucht die Rolle lysosomaler Cathepsine im Pankreaskarzinom mit besonderem Fokus auf ihre biologischen Funktionen, ihre regulatorischen Mechanismen sowie ihr Potenzial als therapeutische Angriffspunkte im Kontext des lysosomalen Systems und der Autophagie. Ein besonderer Schwerpunkt liegt auf Strategien zur gezielten Hemmung der Cathepsinaktivität, insbesondere durch den Einsatz niedermolekularer Inhibitoren. Durch die Zusammenführung aktueller Erkenntnisse aus der Lysosomenbiologie, dem Tumormetabolismus und der Proteaseforschung soll diese Arbeit zu einem vertieften Verständnis der Chancen und Herausforderungen beitragen, die mit der therapeutischen Nutzung von Cathepsinen im PDAC verbunden sind. Langfristig soll sie damit die Entwicklung neuer und wirksamer Behandlungsstrategien für diese hochaggressive und therapeutisch schwer behandelbare Tumorerkrankung unterstützen.
Rim Bashir (Thu,) studied this question.