Análise de Ensaios Longitudinais com Desvio de Protocolo: Um Quadro para Suposições Relevantes, Acessíveis e Inferência via Imputação Múltipla

Desvios de protocolo, por exemplo, devido a retiradas precoces e não conformidade, são inevitáveis em ensaios clínicos. Esses desvios frequentemente resultam em dados ausentes. Assumptions adicionais são então necessárias para a análise, e essas não podem ser verificadas de forma definitiva a partir dos dados disponíveis. Assim, como reconhecido por diretrizes regulatórias e relatórios recentes, clareza sobre essas suposições e suas implicações é vital tanto para a análise primária quanto para a formulação de análises de sensibilidade relevantes. Este artigo foca em ensaios clínicos com dados de desfecho quantitativo longitudinal. Para a população-alvo, definimos dois estimandos, o estimando de jure, "o tratamento funciona na melhor situação possível," e o estimando de fato, "qual seria o efeito observado na prática." Em seguida, definimos cuidadosamente o conceito de um desvio do protocolo relevante para o estimando, ou para abreviar, um desvio. Os dados pós-randomização de cada paciente podem então ser divididos em dados pré-desvio e dados pós-desvio. Apresentamos um quadro acessível para suposições contextualmente apropriadas relevantes para estimandos de fato e de jure, ou seja, suposições sobre a distribuição conjunta de dados pré- e pós-desvio relevantes para a questão clínica em questão. Mostramos então como, sob essas suposições, a imputação múltipla fornece uma abordagem prática para estimativa e inferência. Ilustramos com dados de um ensaio clínico longitudinal em pacientes com asma crônica.