Resumen Antecedentes: La radioterapia (RT) es una modalidad clave en el tratamiento del PDAC localmente avanzado, sin embargo, el PDAC se caracteriza por una radioresistencia intrínseca y adquirida. Nuestros datos preliminares sugieren que la radioresistencia del PDAC está impulsada en parte por defensas contra la cuproptosis, una vía de muerte celular dependiente de cobre y ligada a la fosforilación oxidativa (OXPHOS). El PDAC con mutación KRAS depende fuertemente de la OXPHOS mitocondrial y se vuelve aún más propenso a la cuproptosis con la inhibición de KRAS. Encontramos que esta vulnerabilidad puede ser explotada terapéuticamente, con inhibidores de KRAS que actúan sinérgicamente con RT para amplificar la muerte celular inducida por cobre y mitigar la radioresistencia. Métodos: Células cancerígenas KPC fueron inyectadas ortotópicamente en el páncreas de ratones y sometidas a RT en dosis clínicamente relevantes (40 Gy en 5 fracciones). Los tumores fueron recolectados inmediatamente después de la radiación (día 6 post-radioterapia corporal estereotáctica, o SBRT) o en el momento de la recurrencia y eutanasia (∼día 40), identificando cambios en la expresión génica mediante secuenciación de ARN de célula única. Las células MIA PaCa-2 y PANC-1 fueron tratadas con un inhibidor pan-RAS (iRAS) para evaluar efectos en la viabilidad y expresión proteica, y se modificaron genéticamente genes de defensa contra la cuproptosis para delinear las vías que median la muerte celular inducida por la inhibición de RAS. Resultados: En los tumores KPC recurrentes, encontramos que los tumores refractarios al tratamiento sobreexpresan consistentemente metalotioneínas (Mt1 y Mt2). Notablemente, la expresión de Mt1 y Mt2 aumenta progresivamente desde el estado sin tratar hasta post-SBRT, y aún más al momento de la recurrencia. Estas metalotioneínas juegan un papel clave en la captación de cobre intracelular, resultando en menores niveles de cobre libre en las lesiones radioresistentes. Esta captación preserva enzimas lipoiladas, contribuyendo a la resistencia celular tumoral a la RT. El tratamiento de células PDAC con iRAS resultó en un aumento de niveles de proteínas lipoiladas a las 24 horas. La sobreexpresión de CTR1, un importador de cobre, en células PDAC incrementó la susceptibilidad a la RT en presencia de cobre e iRAS. Conclusiones: Dirigir la cuproptosis puede ser una opción viable para cánceres resistentes a la terapia como el PDAC. Hemos identificado que las células regulan al alza genes relacionados con defensa contra el cobre al desarrollar radioresistencia, y que la terapia con iRAS podría servir como primer agente para sensibilizar células PDAC a la cuproptosis. Formato de citación: Candise L. Tat, Kimal Rajapakshe, Emma Rodriguez, Vincent Bernard-Pagan. Dirigiendo cáncer pancreático con inhibición combinada de RAS y radioterapia resumen. En: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Parte 1 (Resúmenes Regulares); 17-22 Abr 2026; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Resumen núm. 6609.
Tat et al. (vie,) estudiaron esta cuestión.