El objetivo de las células NK similares a la memoria mejora la eliminación de la LMA a través de CD123 y CD33

Resumen Antecedentes: Las células asesinas naturales (NK) similares a la memoria (ML NK) son células NK que, al ser estimuladas con IL12/15/18, experimentan un proceso de diferenciación para desarrollar una mejora en la condición metabólica y capacidades de eliminación mejoradas de diferentes tipos de células malignas. Son una terapia celular prometedora contra la leucemia mieloide aguda (LMA), para la cual el pronóstico sigue siendo desalentador tanto para pacientes pediátricos como adultos que experimentan recaídas de su LMA. Los estudios de fase I de terapia con células ML NK adoptivas en pacientes adultos y pediátricos mostraron resultados prometedores con varios pacientes alcanzando respuestas completas, pero muchos recaen después de unos meses. Investigamos dos estrategias para mejorar el reconocimiento de la LMA por las células NK similares a la memoria, dirigiéndolas a los antígenos de superficie de la LMA CD33 y CD123. Objetivo: Dirigimos las células ML NK a CD123 al ingenierarlas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CD123 CAR ML NK). Dirigimos las células ML NK a CD33 a través de un activador de asesinos trispecífico (CD33 TriKE) que mejora la sinapsis inmunitaria al involucrar a CD16 en la célula ML NK y CD33 en la LMA. El CD33 TriKE también contiene IL-15 para mejorar la activación y supervivencia de las ML NK. También exploramos si ambas tecnologías funcionan sinérgicamente para prevenir la escape inmune. Métodos: El tratamiento de la LMA con células ML NK frente a células CD123 CAR ML NK, células ML NK más CD33 TriKE, o la combinación, se comparó en una serie de ensayos a corto y largo plazo. Los objetivos de la LMA incluyen MOLM13, THP-1, y blastos de LMA primarios. La producción de interferón gamma se evaluó en una co-incubación de 6 horas. La eliminación in vitro se evaluó a las 4 horas utilizando un ensayo de eliminación basado en flujo, y a las 24 horas utilizando un ensayo basado en luciferasa. El control del tumor se evaluó durante 5 días usando Incucyte (imágenes de células vivas). El control del tumor y la supervivencia in vivo se evaluaron usando un modelo de xenoinjerto THP-1 en ratones NSG. Los xenoinjertos de LMA primaria utilizando ratones NSG-S están en desarrollo. Resultados: Ambas estrategias de direccionamiento demuestran una respuesta de eliminación específica del antígeno. Ambas estrategias aumentan significativamente la producción de interferón gamma en comparación con las células ML NK (CAR vs MOLM13: +16.57%, p=0.0002, LMA Primaria #34: IFNg +9.1% p=0.0092; CD33 TriKE vs MOLM13: +24.42%, p=.0015, AML34: +9.1% p=0.0092). Ambas estrategias también demostraron un aumento en la eliminación de la LMA en varios ratios E:T (CAR vs MOLM13: p=.0011; AML34: p=.0006; CD33 TriKE vs MOLM13: p.0001; AML34 p=.0026). Tanto el CD123 CAR como el CD33 TriKE mejoraron el control de THP-1 in vivo (bioluminiscencia a 23 días - CD123 CAR: p=0.004, CD33 TriKE: p.0001). Ambas terapias mejoraron la supervivencia media en aproximadamente 3 semanas (CD123 CAR: p.0001, CD33 TriKE: p=.0001). Conclusión: Las células ML NK CD123 CAR y las células ML NK tratadas con CD33 TriKE mejoran ambas las capacidades de eliminación de la LMA in vitro e in vivo, y prolongan el tiempo de supervivencia de los ratones que portan THP-1. El tratamiento de las células ML NK CD123 CAR con CD33 TriKE puede prevenir la escape de antígenos. Cualquiera de estas estrategias de direccionamiento es altamente traducible al entorno clínico. Formato de cita: Emily Phillips, Lyra Morina, Lynne Marsala, Wilbur Song, Michelle Becker-Hapak, Yoojin Ahn, Sushanth Pureti, Elizabeth Juarez Diaz, Sadia Afrin, Pamela Wong, Jennifer Tran, Joseph Rueve, Allison Burdi, Nancy Marin, Melissa Marie Berrien-Elliott, Martin Felices, Jeffrey S. Miller, Todd A. Fehniger. El direccionamiento de las células NK similares a la memoria a CD123 y CD33 mejora la eliminación de la leucemia mieloide aguda. En: Actas de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, Reunión Anual 2026; Parte 1 (Resúmenes regulares); 2026 Abr 17-22; San Diego, CA. Filadelfia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Supl):Resúmen nr 135.